I期臨床試驗的目的/樣本量和主要內容

?

　　新藥臨床試驗研究是新藥開發研制過程中極其重要的階段，屬于人體生物醫學研究范疇。

　　新藥臨床研究者通過試驗，掌握人體對新藥的耐受程度、新藥的藥代動力學指標以及藥物的安全性、有效性研究數據，為藥品上市提供臨床相關依據。

　　目前國際上比較通用的藥物臨床試驗分為如下四期：
　　Ⅰ期臨床藥理學毒理學研究主要研究藥物對人的安全問題而非療效問題，評價人體耐受性及藥物動力學，試驗一般在志愿者身上進行。
　　Ⅱ期療效的初步臨床研究主要目的是通過對小規模用藥病人療效和安全性的嚴密觀察，篩選出有效藥物，排除無效或毒性過大藥物。
　　Ⅲ期全面的療效評價主要是把篩選出的有效藥物與當前的標準治療方法進行比較，確定藥物療效，有人僅稱這一期試驗為臨床試驗。
　　Ⅳ期銷售后的觀察旨在新藥上市后進行副反應及長期病死率和死亡率研究。

　　2006年，FDA發布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期臨床試驗概念，用于探索新藥在人體的藥代動力學和藥效學研究，為Ⅰ期臨床提供指導。

　　Ⅰ期臨床試驗主要目的是觀察隨人體給藥劑量增加而出現副作用的情況，新藥在人體藥代動力學性質以及收集有效性的早期證據。

　?、衿谂R床試驗是在前期動物藥理毒理試驗基本成功的基礎上，首次應用在人體上，觀察人體對新藥的耐受程度、藥代動力學和藥效動力學，探索藥物最大耐受劑量（Maximal Tolerable Dose，MTD）、劑量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity，DLT），為制定接下來Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計和給藥方案提供依據。

　　受試者多選用健康年輕的男性作為志愿者，但類似細胞毒藥物應采用患者作為受試者。樣本量一般為20-80名受試者。Ⅰ期臨床試驗通常依次進行耐受性單劑量試驗、藥動學單劑量試驗、多劑量耐受性和藥動學試驗，人體耐受性試驗和藥動學試驗可同步進行，常采用開放、自身對照試驗。但當主要不良反應缺乏客觀指標或不宜判定不良反應與藥物關系時，常采用隨機盲法、安慰劑對照試驗。

　?、衿谂R床人體耐受性試驗從起始劑量到最大劑量之間設若干組，各個試驗組的劑量由小到大逐組進行，直至找到最大耐受劑量（MTD）或到達設計的最大劑量。起始劑量是指從動物實驗過渡到人體試驗時，首次應用于人體的藥物劑量。需要充分了解臨床前動物的藥理學、毒理學及藥動學數據，才能確定Ⅰ期臨床試驗的安全起始劑量。確定起始劑量的方法主要有：Blach well法，改良的Blackwell法，Dollery 法，改良的Fibonacci法，NOAEL法。

　　Ⅰ期臨床試驗最主要的目的是確定最大耐受劑量，以提供初步的給藥方案，確保第Ⅱ階段臨床試驗科學、有效地進行。在給定的劑量組的前提下，我們可以通過設計最大耐受劑量的確定方案，來達到試驗目的，同時出于人道主義精神保護受試者，盡量避免讓受試者暴露在高毒性劑量之下。確定最大耐受劑量的方法一般有三大類，分別是非參數法、參數法和自適應設計法。在劑量遞增過程中出現了嚴重不良反應 ，雖未達到設計的最大劑量 ，亦應終止試驗。在達到最大劑量時 ，雖無不良反應也應終止試驗。

　　劑量遞增設計（爬坡試驗）指在確定了起始劑量和最大劑量后，需要設計劑量遞增方案，以便開展劑量遞增的爬坡試驗。

　　劑量遞增方案的確定要考慮起始劑量與藥效學有效劑量和毒性劑量之間的距離、毒代和藥代動力學特征等因素。通常采用費氏遞增法（改良的Fibonacci法）設計劑量爬坡方案，即當初試劑量為n （g/m2）時，其后按順序遞增的劑量分別是2n、3.3n、5n、7n，此后則依次遞增前一劑量的1/3。其特點是開始遞增速度快，后期增速較慢，在確保受試者安全的情況下，以合理的速度和梯度迅速達到耐受性臨床試驗的終止目標。

　　另外劑量遞增設計還有固定比例遞增法，即劑量按照固定比例遞增，但臨床實際應用較少。對于劑量遞增，也可根據具體藥物的自身特點，設計更具針對性的劑量遞增方案。劑量遞增的基本原則：初期遞增幅度可較大，后期遞增幅度應較小。遞增系數過小，會增加不必要的受試者例數;遞增系數過大，會增加受試者的危險性。安全性大或毒性小的藥物劑量遞增幅度可大，有的可成倍遞增;安全性小或毒性較大的藥物劑量遞增幅度應小。

　　雖然Ⅰ期臨床試驗在整個新藥臨床試驗中所占比例較小，但一個好的Ⅰ期臨床試驗不僅能明確人體耐受性與藥代動力學，還能盡可能發現新藥的特征，為接下來的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗設計提供依據。